Interressant artikel over CAR-T thérapie van Celyad.
Onco'Zine
Verbetering van de toepasbaarheid van CAR-T-immunotherapie om het onbehandelbare te behandelen
Filippo Petti
21 uur geleden
Geef van t-cellen terug. Courtesy 2019 Fotolia.
Geef van t-cellen terug. Courtesy 2019 Fotolia.
In de vroege jaren 2000 kwamen chimere antigeenreceptor T (CAR-T) cellen op de scène met veelbelovende als een revolutionaire behandeling van kanker. Verschillende belangrijke uitdagingen, en met name nadelen die verband houden met de productie, blijven echter een brede acceptatie van deze therapeutische aanpak belemmeren.
Bovendien zijn bestaande CAR-T-celtherapieën gebaseerd op autologe benaderingen (dwz met behulp patiëntenpopulatie.
Traditioneel is CAR-Ts afgeleid van een enkel ziektespecifiek antilichaam en herkent dus door ontwerp slechts één specifiek antigeen ( figuur 1.0 ). Als gevolg hiervan kan slechts een kleine subset van patiënten met een bepaalde kanker geschikt zijn voor de behandeling. Bovendien ontwikkelen tumoren in de loop van de tijd immuunontwijkingsstrategieën waardoor de specifieke CAR-T die in de eerste plaats wordt gebruikt, niet langer efficiënt is. Een extra moeilijkheidsgraad komt met solide kankers waar toegang tot antigenen moeilijker is, waardoor dit soort tumoren moeilijker te behandelen is.
Figuur 1.0: Traditioneel is CAR-Ts afgeleid van een enkel ziektespecifiek antilichaam en herkent dus door ontwerp slechts één specifiek antigeen.
Naast ontwerpuitdagingen brengt het aanpassen van een CAR-T-celproductieproces van een enkel academisch centrum naar een grootschalig multi-site productiecentrum inherente uitdagingen met zich mee. Schaalvergroting van de productie betekent het ontwikkelen van processen die consistent zijn op vele verzamel-, productie- en verwerkingslocaties.
Commercieel succes is dus alleen haalbaar als de hele productketen, inclusief de processen van het ziekenhuis waar de patiënt wordt verzorgd, goed wordt begrepen en beheerst.
Bovendien is tijd van essentieel belang voor patiënten met laat stadium of snel voortschrijdende ziekten, die gemiddeld tot drie weken duren om autologe CAR-T-cellen te genereren. Hoewel deze uitdagingen voor bedrijven misschien monumentale taken lijken te zijn, zijn er nieuwere strategieën die in het ontwikkelingsproces kunnen worden geïmplementeerd om mogelijk een aantal van deze beperkingen aan te pakken.
De sleutel tot het ontsluiten van een bredere CAR-T
Ontsnappen aan het paradigma “ one CAR-T / one kanker ” zal helpen het ware potentieel van deze technologie te ontketenen. Een strategie is het verkennen van een alternatieve benadering rond CAR's met een bredere toepasbaarheid, zoals degenen die NKG2D (natural killer groep 2 lid D) gebruiken, een activerende receptor die van nature tot expressie wordt gebracht op natural killer (NK) cellen ( figuur 2.0)). Deze receptor speelt een belangrijke rol in het vermogen van het aangeboren immuunsysteem om zich te beschermen tegen infecties en kanker. Het bindt aan acht verschillende liganden die worden geïnduceerd in reactie op stress, zoals de genomische stress die wordt gezien bij kanker. Deze liganden zijn gevonden uitgedrukt in 80% van de vormen van kanker, zowel hematologisch als vast. Op NKG2D gebaseerde CAR-T-productkandidaten worden door Celyad ontwikkeld in de autologe instellingen met CYAD-01.
CYAD-01 wordt onderzocht bij twee hematologische kankers (recidiverende / refractaire acute myeloïde leukemie [r / r AML] en myelodysplastisch syndroom , evenals bij één solide tumortype, metastatische colorectale kanker (mCRC).
Deze verkennende studies helpen de op NKG2D gebaseerde aanpak te valideren bij kankertypen waarbij tumorspecifieke CAR-T-strategieën vroege beloften hebben aangetoond, zoals hematologische kankers. Anderzijds behoren studies in mCRC tot de vroegste tests van de effectiviteit van CAR-T bij solide tumoren. In een onderzoek zonder preconditionering van chemotherapie werd CYAD-01 goed verdragen en vertoonde het vroege tekenen van werkzaamheid, wat blijkt uit antileukemische activiteit bij patiënten met r / r AML. Bij solide tumoren ziet CYAD-01 er goed uit en wordt er een klinisch voordeel aangetoond bij patiënten met ziektestabilisatie over meerdere dosisniveaus van de behandeling.
Figuur 2.0:… een strategie onderzoekt een alternatieve benadering rond CAR's met bredere toepasbaarheid, zoals die met NKG2D (natural killer groep 2 lid D), een activerende receptor die van nature tot expressie komt op natural killer (NK) cellen.