Beursonline.nl

Hulskof 12 januari 2020 00:13

3

Dit draadje ga ik eens bestuderen. Alvast bedankt, Lingus!

Mandarijn 12 januari 2020 12:34

0

Dank je wel Lingus voor al het werk en informatie!
Ik vind het een moeilijke materie, maar ook super interessant.

kwekkel 12 januari 2020 14:23

0

Lingus, bedankt voor je uitleg en links. moeilijk, maar heel interessant.
Ik lees graag je vorderingen en overdenkingen.

Lingus 18 januari 2020 14:26

14

Onno van de Stolpe, in een interview op 4 november 2019 (zie www.youtube.com/watch?v=UggslaQeaxE) gaf te kennen dat Alzheimer weer in beeld is bij Galápagos. In de aanloop (vanaf 2:05) schetst hij nog even de strategie van Galapagos, helemaal in het begin. Ik haal de belangrijkste delen daar uit:

(...) toen wij in 2000 onze technologieplatform ontwikkeld hadden (...) hebben wij eens een weekend besteed om na te denken; welke ziektes gaan we dan aanpakken? (...) als we helemaal vanaf de start medicijnen gaan ontwikkelen, nieuwe startpunten vinden, dan moeten het
(1) in ieder geval grote ziektes zijn, dat je een grote markt aanpakt.
(2) Het moeten ook ziektes zijn waar nog een hele grote medische nood is, waar niet al heel veel medicijnen zijn die die ziekte al heel goed behandelen. (...) en
(3) het moeten ziektes zijn waar wij met ons technologieplatform een competitief voordeel hebben om daar startpunten te vinden.
Als we die drie criteria op die ziektes loslieten dan kwamen de ouderdomsziektes daar direct uit, namelijk reuma, artrose, osteoporose en Alzheimer.

In de tussentijd is osteoporose heel goed behandelbaar geworden, toen niet maar nu wel en we zijn dus ook gestopt met osteoporose-onderzoek om die reden, dat we dachten, nou we gaan daar niet meer echt een grote stap kunnen maken. (...)

Alzheimer zijn we vanuit een technische achtergrond bijna volledig mee gestopt omdat het ons niet goed lukte om daar goede startpunten te vinden. We hebben nog één programma lopen, dat is weer actief geworden, een paar jaar geleden en hopelijk gaan we daar binnenkort de kliniek mee in, dus dat is best wel spannend, omdat in Alzheimer alles mislukt is tot nu toe, alle grote pharmaceuten hebben het geprobeerd en zijn daar van de koude kermis thuisgekomen. Maar het is de grootste ziekte, en de grootste markt, als je daar een medicijn voor vindt, dus ik vind het wel interessant dat wij daar nog een programma hebben lopen.

Twintig jaar verder zijn die goede startpunten er misschien wel. In mijn vorige stuk gaf ik aan dat de laatste en de komende jaren veel basaal onderzoek gedaan wordt in Alzheimer (immers, de oorzaak is onbekend). Onder meer zijn over de honderd nieuwe kandidaattargets ontdekt die vermoedelijk met kleine moleculen aan te pakken zijn, de specialiteit van Galápagos. Dat kunnen ze zeer efficiënt en ze gaan geen uitdaging uit de weg. Het zou met niet verbazen, wel verheugen, als Galápagos, naast GT177, ook al bezig is met andere, nieuwere, targets.

Een medicijn tegen reuma is bijna marktrijp, GLPG1972 is onderweg voor artrose, het wordt tijd dat het laatste ambitieuze doel van twintig jaar geleden, medicijnen tegen Alzheimer, door de grootste biotech van Europa aangepakt wordt.

Lingus 18 januari 2020 22:46

17

Het speelveld van Alzheimerresearch is enorm groot, enorm boeiend en brengt me op plaatsen waar ik een paar maanden geleden het bestaan niet van wist. Ik ben de afgelopen dagen in de mitochondriën gedoken, de kleine energie-organellen (celonderdelen) die aanwezig zijn in elke menselijke (en dierlijke) cel.

Mitochondriën spelen een rol in vele Alzheimerhypotheses. De populaire mitochondriale cascadehypothese stelt dat Alzheimer in door ouderdom veranderde mitochondriën begint. En zelfs als dat niet zo is, het wordt door de Alzheimer onderzoeksgemeenschap meer en meer geaccepteerd dat mitochondriën een belangrijke rol spelen in de late vormen van de ziekte. Zie onder meer: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC...

Evolutionair gezien zijn mitochondriën gedegenereerde bacteriën die binnendrongen bij eencelligen en leefden van het cytoplasma en energie teruggaven, waarmee ze niet parasitair waren, zoals de aan mitochondriën verwante Rickettsia-bacteriën, maar (endo)symbyotisch. Het is goed mogelijk dat met mitochondriën verrijkte eencelligen door de toegenomen energie in staat waren groter en veelzijdiger te worden en uit te groeien tot eukaryoten (cellen met celkern), waarmee ze het startpunt waren van de afsplitsing van de prokaryoten (eencelligen zonder celkern; bacteriën, archaea en blauwalgen).

Terzijde: een zelfde evolutionair pad hebben chloroplasten gelopen in planten, het waren lang geleden cyanobacteriën die een endosymbiose aangingen met plantencellen.

Terug naar de mitochondriën, het zijn de enige organellen die een eigen DNA, mtDNA genoemd, met (in mensen) maar 37 genen. Dit mtDNA wordt uitsluitend overerfd van de moeder, omdat de mitochondriën van de zaadcel na de bevruchting direct afgebroken worden.

Terzijde: mtDNA is relatief stabiel, een mutatie komt gemiddeld eens in de 10.000 jaar voor. Ideaal voor stamboomonderzoek van de mensheid. Zo blijkt dat vrijwel alle Europeanen afstammen van slechts zeven vrouwen.

Epidemiologische onderzoeken suggereren dat Alzheimer-moeders meer bijdragen aan Alzheimer-risico dan Alzheimer-vaders. Het gaat te ver Alzheimer een erfelijke ziekte te noemen (hoewel er wel een zeldzame familiaire variant bestaat, die ik in al mijn bijdragen buiten beschouwing heb gelaten), maar je kan wel spreken van een zekere mate van genetisch overdraagbaar risico. Dat risico kan verminderd worden door gezond eten, meer bewegen, je hersens actief houden, het bekende riedeltje.

Dr. Jodi Nunnari, deskundige in de mitochondrologie, brengt dit verhaal en meer tot leven in dit filmpje: www.youtube.com/watch?v=WEECyKKgNo0
Daarin is ook te zien dat mitochondriën dynamisch zijn, zich bewegen door de cel naar de plekken waar energie nodig is, netwerken vormen, fuseren en delen.

Anderhalve week geleden zijn drie filmpjes van dr. Jared Rutter gepubliceerd. Het eerste filmpje, www.youtube.com/watch?v=vnw76pfiteQ , geeft ook een inleiding in mitochondriën, vergelijkbaar met die van Jodi Nunnari, met hier en daar andere focus. Opvallend, dit filmpje is 12.300 keer bekeken in 11 dagen, het filmpje van Jodi uit 2017 slechts 7.400 keer, hoewel kwalitatief gelijkwaardig. Het geeft aan dat de belangstelling voor mitochondriën de afgelopen twee jaar flink gegroeid is.

Rekyus, je suggestie om, zodra ik klaar ben met mijn beschrijvingen, alles in één pdf-je onder te brengen, ga ik niet opvolgen. Ik ben voorlopig niet klaar, er is heel veel te beschrijven en eenmaal klaar past het niet meer in een pdf-je, vrees ik. Bovenal, het is denk ik ook beter te consumeren in relatief korte posts, verspreid over tijd.

Daar ga ik wel mee door, ik geniet van de fladderende reis door de filmpjes, artikelen en wetenschappelijke publicaties. Ik verwacht nog één of twee posts te schrijven over mitochondriën, maar best kans dat de volgende Alzheimer gerelateerde post over iets anders gaat. Een enorm uitgestrekte kennislandschap met voor mij nog heel veel terra incognita.

holenbeer 19 januari 2020 08:28

0

Top, we reizen graag met je mee!

Rekyus 19 januari 2020 11:19

5

@Lingus

Over de grootte van het PDF-bestand zou ik me geen zorgen maken! Mocht je met een Mac werken (met MacOS dus), dan kun je dat via het programma ColorSync Utility fors comprimeren zonder dat de leesbaarheid van het geschrevene verloren gaat. Ook Windows heeft iets dergelijks aan boord.

Goed te lezen dat je door gaat met het beschrijven van wat er zich zo allemaal afspeelt op het terrein van het Alzheimer-onderzoek. Het is buitengewoon interessante materie die regelmatig raakt aan de meest fundamentele kennis over hoe het menselijk lichaam functioneert en hoe dat evolutionair in elkaar zit. Zo vermoed ik dat slechts weinig lezers op de hoogte zijn van het feit dat de energiecentrales in de menselijk cel, onze mitochondriën, eigenlijk bacillaire binnendringers zijn die er een fraaie vorm van symbiose op na houden.

Dat je je posts niet als een afgerond geheel wilt zien, maar telkens nieuwe verkenningen wilt toevoegen, begrijp ik. Keep up the good work. Je doet er heel veel lezers een groot plezier mee.

Lingus 19 januari 2020 13:57

3

@ Rekyus, dank voor je compliment en je toelichting. Ik maak me ook geen zorgen dat een PDF technisch van alles kan. Ik bedoelde eigenlijk dat het verkleinwoord PDF-je niet van toepassing is als ik klaar ben (het wordt dan best omvangrijk), maar dat had ik voor de duidelijkheid moeten cursiveren, zoals ik nu heb gedaan.

Okay, het samenvattende overzichtsdocument, hetzij in PDF, hetzij in andere vorm, gaat er misschien wel komen maar dan pas als ik alle facetten van het Alzheimeronderzoek doorgewerkt heb en min of meer begrijp. Om in ontdekkingsreisterminologie te blijven; er zijn nog veel steden te bezoeken, rivieren te bevaren en landschappen te bewonderen voordat ik een reisboek over Alzheimerland kan schrijven.

Over mitochondriën ben ik nog niet klaar, er valt nog wat te vertellen over hoe de processen daarin (voornamelijk de Krebs-cyclus) aansluiten op de veel omvangrijkere cellulaire processen. Verder valt er wat te vertellen over mitofagie en de processen daarin. En misschien nog wel meer, ik weet niet wat ik nog tegenkom.

Dan stap ik waarschijnlijk over op microglia, de rollen en de processen. Daarom moesten de mitochondriën eerst beschreven worden, want de microglia doen ook wat met mitofagie.

Op het reisprogramma staan nog: oxidatieve stress, calciumhuishouding, de neurovasculaire hypothese, synapsprocessen, neuronen, astrocyten, hoge bloedsuiker, de ontstekingshypotheses, de hypothese van het lymfatische systeem, van metaalionen en nog wel wat meer, ouderdomsprocessen, preventie en erfelijke factoren (ik denk daarbij aan het onderzoek van dr. Henne Holstege, zie www.alzheimercentrum.nl/wetenschap/lo... ). Ik zal niet vergeten de bedrijven in Alzheimerland te bezoeken; het zou mooi zijn als er ook nog wat te verdienen valt met al deze kennis.

Ik ga hier wel de tijd voor nemen, er is nog meer in het leven dat mijn tijd en aandacht vraagt, maar geduld is de beste eigenschap van elke belegger.

Nog even over de evolutionaire herkomst van mitochondriën en de verwantschap met de Rickettsia-bacteriën, ik kan me vaag herinneren dat ik zoiets lang geleden wel eens gelezen heb. Lang geleden betekent waarschijnlijk ruim 20 jaar geleden, toen het DNA onderzoek zo ver was gevorderd dat die verwantschap aannemelijk was gemaakt, zie www.nature.com/articles/24094 . Daarin is wel duidelijk dat de mitochondriën in de loop van de evolutie genetisch een flinke jas hebben uitgedaan; ze hebben slechts 13 eiwitcoderende genen tegen 834 bij de Rickettsia-bacterie.

Lingus 26 januari 2020 09:58

12

De drie filmpjes waarin dr. Jared Rutter de laatste stand van de wetenschap over mitochondriën presenteert, helpen me de processen in en rond de mitochondriën te begrijpen:

www.youtube.com/watch?v=vnw76pfiteQ
www.youtube.com/watch?v=b0pDBPJiNnc
www.youtube.com/watch?v=tMZtWw9pRSo

Iedereen die een beetje heeft opgelet in de biologielessen op de middelbare school weet dat de bekendste functie van mitochondriën de levering van energie is.
Die energie komt uit de citroenzuurcyclus, in engelstalige publicaties ook wel de tricarbonacid (TCA-)cyclus genoemd. Ook de naam krebscyclus wordt veel gebruikt, naar de ontdekker in 1937, de Britse bioloog van Duitse afkomst Sir Hans Adolf Krebs, die er in 1953 de Nobelprijs mee won.

Terzijde: Krebs was een Joodse universiteitsdocent in Freiburg, maar werd in 1933 door de nazi's ontslagen. Hij kon zijn carrière voortzetten in Cambridge en Sheffield, op uitnodiging van Nobelprijswinnaar Sir Frederick Gowland Hopkins. Ook geen kleine jongen, hij heeft tal van biochemische ontdekkingen gedaan in de periode 1900 - 1940, die fundamenteel waren voor de ontwikkeling van biochemie. Wetenschappers staan altijd op de schouders van eerdere wetenschappers.

Terug naar de citroenzuurcyclus. Die is ehh... ingewikkeld, zie en.wikipedia.org/wiki/Citric_acid_cycle

Ik kies met opzet de engelstalige Wikisite, omdat de Engelstalige benamingen van de moleculen veel vaker terugkomen in de publicaties dan de Nederlandstalige benamingen. Zoek maar eens op barnsteenzuur en succinate. Het is dezelfde chemische stof maar Google telt 11.000 resultaten op 'barnsteenzuur' en 6.6 miljoen resultaten op 'succinate'; factor 600.
Ik koester de Nederlandse taal, maar in biochemie is het gewoon niet handig. In mijn posts ga ik veel de Engelstalige benamingen volgen.

Het belangrijkste om te onthouden van de TCA; het levert in een serie reacties het energierijke adenosine triphosphate (ATP). Iets meer detail: er gaat glucose (of andere brandstoffen) en zuurstof in en er komen ATP, elektronen en CO2 uit.

Nog meer detail en nog meer geschiedenis: de productie van ATP wordt flink opgevoerd door de oxidatieve fosforylering, die nauw samenwerkt met de citroenzuurcyclus. Een serie ontdekkingen tussen 1961 en 1982, resulterend in twee Nobelprijzen, onthulde het bestaan van vijf eiwitcomplexen, Complex I t/m Complex V genoemd, in het membraan van de mitochondriën, die allen cruciale rollen spelen in het transport van elektronen en protonen die onmisbaar zijn in de ATP productie.

De citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering worden samen wel de "ademhalingsfunctie" van de mitochondriën en/of van de cellen genoemd.

ATP levert energie aan vele processen in levende cellen, bijvoorbeeld spiersamentrekking, zenuwimpulsvoortplanting en chemische synthese. ATP komt in alle levensvormen voor en wordt wel de moleculaire munteenheid van cellulaire energieoverdracht genoemd. De energie komt vrij bij de omzetting, in metabole processen, van ATP naar adenosine diphosphate (ADP) en adenosine monophosphate (AMP).

Bij afwezigheid van zuurstof stopt de citroenzuurcyclus. Er worden dan 2 moleculen ATP uit de oxidatie van glucose gewonnen in plaats van 36 moleculen. In plaats van water wordt er melkzuur geproduceerd. Dit veroorzaakt het verzuurde gevoel van spieren tijdens sporten, wanneer er niet genoeg zuurstof is om de citroenzuurcyclus te laten verlopen.

Na de ontdekking van de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering stonden mitochondriën lange tijd verder niet erg in de belangstelling. Er werd weinig onderzoek naar gedaan, zo af en toe werd iets belangwekkends gepubliceerd, zoals mitochondriaal DNA (mtDNA) dat in 1989 gelinkt kon worden aan ziekten in de mens, en rond 2000 de ontdekking van regulatoren van splitsende en fuserende mitochondriën.
Zie ook www.cell.com/molecular-cell/pdf/S1097...

Tot 2004, toen voor mitochondriën een rol in de veroudering werd gesuggereerd. Eind 2003 hadden Swerdlov en Khan hun mitochondriale cascadehypothese voor Alzheimer gepubliceerd, zie www.alzforum.org/sites/default/files/...
In 2014 hebben Swerdlov, Khan en Burns een wat toegankelijker stuk over deze hypothese gepubliceerd: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC...

De mitochondriale cascadehypothese weer even terughalen, in het kort: In ouder wordende mensencellen raken mitochondriën ook verouderd en functioneren minder, zo ook in hersencellen. Tot een zekere drempelwaarde kunnen de celprocessen de disfunctionerende mitochondriën nog wel compenseren en/of opruimen (mitofagie), maar als die drempelwaarde wordt overschreden komen Alzheimerprocessen op gang: verlies van synapscommunicatie, vorming van amyloidplaques, tau tangles en uiteindelijk hersencelsterfte.

Het ontstaan en verloop van Alzheimer is in deze hypothese (misschien wel te) kort gezegd afhankelijk van de kwaliteit van mitochondriën, de snelheid van achteruitgang en de kracht van de compenserende processen verschillen van persoon tot persoon. Erfelijkheid en omgevingsfactoren spelen hierin een rol.

Ik zie dat het stuk al aardig lang is geworden. Zie het maar als een inleiding op de het volgende stuk waarin ik de complexen I t/m V zal behandelen, de reactiepaden rondom deze complexen tezamen met de citroenzuurcyclus en waarin ik hoop ook enkele reactiepaden in de mitochondriale cascadehypothese duidelijk te krijgen.

Lingus 29 januari 2020 20:19

7

Startpunt van het verhaal van vandaag: De oxidatieve fosforylering of elektronentransportketen staat samen met de citroenzuurcyclus in het centrum van de stofwisseling van alle organismen die zuurstof gebruiken. Het proces speelt zich af in de mitochondriën.

Volgens de chemiosmotische theorie werkt de oxidatieve fosforylering volgens de volgende principes:

1. energierijke elektronen uit de citroenzuurcyclus geven hun energie af in een serie redoxreacties, waarbij uiteindelijk zuurstof wordt gereduceerd tot water.
2. Deze energie wordt gebruikt om een protonengradiënt te creëren.
3. Deze protonengradiënt drijft de synthese van ATP aan. ATP levert energie voor zeer veel enzymatische en cellulaire processen.

Het buitenste membraan van een mitochondrion is tamelijk doorlatend. De samenstelling van de vloeistof tussen het buitenste membraan en het binnenste membraan (intermembraanruimte) is daardoor min of meer gelijk als het cytosol, de celvloeistof.

Het binnenste membraan met zijn vele plooiingen (christae) is daarentegen niet doorlatend, ook niet voor de kleine protonen, behalve via de eiwitcomplexen I t/m IV en via ATP Synthase (vroeger eiwitcomplex V genoemd), die allen in het membraan drijven.

De comlexen I t/m IV werken samen aan de oxidatieve fosforylering (oxfos). Dit proces werkt de protonen (H+) naar buiten, naar de intermembraanruimte, zodat een lage concentratie H+ overblijft in de vloeistof in het binnenste membraan. Die vloeistof heet matrix. Sorry, je ontkomt niet aan enig jargon in dit verhaal.

Chemie zoekt altijd evenwicht, dus de positief geladen protonen willen weer terug naar de matrix. Deze onbalans noemen we een elektrochemische gradiënt.
De protonen mogen ook best terug naar de matrix, maar alleen via ATP-synthase.

De werking van ATP-synthase en samenspel van complexen I t/m IV om de protonengradiënt intact te houden is prachtig te zien in www.youtube.com/watch?v=rdF3mnyS1p0

Om iets meer details te zien in de werking van ATP-synthase, zie www.youtube.com/watch?v=kXpzp4RDGJI

Terzijde: in bruin vetweefsel vloeien protonen ook buiten de ATP-synthese terug naar de matrix (protonlekken). Dat is in dit geval gewenst, de protonlekken leveren direct warmte op. Daardoor blijven baby's vlak na de geboorte warm. Het gehalte bruin vet daalt in de loop der mensenjaren. Ook dieren in de winterslaap blijven warm door dit bruine vetweefsel. Ik heb altijd gedacht dat het vet alleen diende ter isolatie, maar het produceert ook daadwerkelijk warmte. Die egels en ijsberen hebben letterlijk een elektrische deken in hun lijf.

Bruin vet? Protonengradiënt? Dit draadje gaat toch over Alzheimer?

Klopt. Heel zwart wit gezegd, volgens de mitochondriale cascadehypothese bestond Alzheimer niet als de oxfos en de ATP synthese vlekkeloos verlopen.

Het probleem is dat de aanmaak van de eiwitcomplexen, bestaande uit in totaal bijna honderd (eiwit)componenten wel eens fout loopt. Het resultaat is dan een onvolledig complex dat niet werkt en ruimte inneemt. Rommel dus.
Een ander probleem is dat de reacties in de Complexen I t/m IV en in ATP-synthase wel eens fout lopen. Deze complexen zitten dicht op elkaar in het binnenmembraan van de mitochondriën, het is een energiecentrale. Foute reacties kunnen lekkage van agressieve moleculen geven die dan weer de aanmaak van eiwitten verstoren. Sterker nog: mitochondriën zijn de grootste bron van productie van vrije radicalen van cellen (in publicaties vaak afgekort tot ROS; reactive oxygen species). Nog meer rommel dus. En slechter functionerende mitochondriën.

Dat vraagt om processen die rommel kunnen opsporen (kwaliteitscontrole) en opruimen en als de rommel uit de klauwen is gelopen, de hele mitochondrion opruimen.

Die processen worden voor een groot deel nog niet begrepen. Hier heeft de wetenschap nog wat uit te zoeken, ondanks dat ik 3877 wetenschappelijke publicaties over mitochondriaal disfunctioneren tel op alzforum.com

Ik had de ambitie om allerlei reactiepaden te verduidelijken, maar ik raak toch enigszins geïmponeerd en gedesoriënteerd door zinnen als: "Beclin 1 is released from its interaction with Bcl-2 to activate autophagy after BNIP3L competes with it. PINK1 promotes autophagy by recruiting the E3 ligase PARK2. Then, VDAC1 is ubiquitinated and then binds to SQSTM1."

Ik ga me beraden over mijn verdere reisplan.

Lingus 3 februari 2020 22:00

4

Ik ga terug naar aanleiding om dit draadje te reanimeren in november 2019: GT177 aka GPR3 aka G protein-coupled receptor 3 aka GCPR3, met dank aan WiC32 voor de verduidelijking indertijd.

Zoeken op GPR3 op alzforum.org levert 14 hits op. Vijf papers, vijf research nieuwsberichten, drie commentaren en een conferentieverslag. Daaruit krijg ik de indruk dat Amantha Thathiah en Bart De Strooper in 2009 de pioniers waren in het onderzoek naar de rol van GPR3 in de amyloid-beta aanmaak, hoewel Klaus Heese in een commentaar stelt dat een dergelijk verband door Nishimoto en collega's in 1993 al was aangetoond. Zoals het vaak gaat in de wetenschap, de tijd was er niet rijp voor en dit onderzoek werd verwaarloosd.

De paper van Thathiah, De Strooper e.a. heette: "The Orphan G Protein–Coupled Receptor 3 Modulates Amyloid-Beta Peptide Generation in Neurons"

De publicatie staat achter een betaalmuur maar de samenvatting is voor mij voldoende {tussen accolades mijn verduidelijkingen}:

Afzetting van het amyloïde-ß-peptide is een pathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Een hoge doorvoer functioneel genomics-screen identificeerde G protein-coupled receptor 3 (GPR3), een constitutief actieve orphan{*} G protein-coupled receptor, als een modulator van de productie van amyloïde-ß. Overexpressie van GPR3 stimuleerde de productie van amyloïde-ß, terwijl genetische ablatie {verwijdering} van GPR3 de accumulatie ophoping van het amyloïde-ß-peptide in vitro {de spreekwoordelijke reageerbuis} en in een muismodel van de ziekte van Alzheimer voorkwám. GPR3-expressie leidde tot verhoogde vorming en lokalisatie van het celoppervlak van het rijpe y-secretase-complex{*} in afwezigheid van een effect op Notch-verwerking. GPR3 komt sterk tot expressie in gebieden van de normale menselijke hersenen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en is verhoogd in de hersenen van de sporadische ziekte van Alzheimer. Derhalve is GPR3 een potentiële therapeutische target voor de behandeling van Alzheimer.

{*} orphan betekent in deze context, zonder (bekende) ligand.
Ligand in de biochemie: Wanneer een ligand bindt aan een receptoreiwit verandert de ruimtelijke structuur, zodat de receptor zijn actieve of inactieve vorm aanneemt.

{*} y-secretase-complex splitst Beta amyloïd van APP af en staat daarmee aan het begin van de amyloïdproductie.
{*} Notch-eiwitten zijn een familie van transmembraan-eiwitten en spelen een belangrijke rol in de communicatie tussen cellen onderling.

Volgens het commentaar van Philip Wong op de paper kan GPR3 een nuttig doelwit zijn voor de ontwikkeling van anti-amylioïdtherapie, maar stelt dat "de waarneming dat GPR3-knockout-muizen voortijdige eierstokveroudering vertonen aangeeft dat andere belangrijke routes worden gereguleerd door GPR3 en dat het richten op GPR3 kan leiden tot nadelige effecten in de hersenen."

In het artikel "https://www.alzforum.org/news/research-news/big-haul-g-protein-coupled-receptor-regulates-av-production" uit februari 2009 wordt het werk van Thathiah en De Strooper behandeld. Daaruit enkele vertaalde passages:

"Onder de handvol kandidaatgenen (...) wekte GPR3 de belangstelling van de onderzoekers omdat het zich bevindt in een chromosoomlocus gekoppeld aan Alzherimer. Verder onthulde immunohistochemie in postmortem menselijk hersenweefsel GPR3-expressie in door Alzheimer aangetaste gebieden zoals de hippocampus en de cortex. Bovendien vonden de onderzoekers hogere GPR3-eiwitexpressie in een subset van Alzheimer-hersenmonsters, in vergelijking met weefsel van leeftijd-gematchte controlepatiënten."

"De onderzoekers hebben uiteindelijk aangetoond dat GPR3 werkt door de activiteit van y-secretase te moduleren. (...) Toen ze GPR3 en APP tot expressie brachten, een direct y-secretase substraat, in primaire hippocampale muisneuronen, zagen ze een substantiële toename in Aß1-40 en Aß1-42 secretie die verdwenen toen de kweken werden behandeld met een selectieve y-secretase remmer.

Dus wat doet GPR3 met y-secretase? Deze vraag kan eerst worden beantwoord in termen van wat GPR3 niet doet. Het leek de splitsing van een ander y-secretasesubstraat, Notch, niet te beïnvloeden."

""De belangrijkste vraag is nu om precies te begrijpen hoe GPR3 de assemblage van het y-secretase-complex beïnvloedt, dus moeten we de celbiologie van dit nieuwe controlemechanisme onderzoeken," opperde de Strooper. "Als dit eenmaal is opgehelderd, willen we zoeken naar verbindingen die de GPR3-expressie selectief verlagen en/of het activeringsmechanisme reguleren.""

In maart 2009 verscheen het artikel "https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/keystone-pulse-chasing-ad-biomarkers-snaring-g-secretase-targets"
waarin de toenmalige stand van de wetenschap werd besproken. Enkele fragmenten:

" In zijn toespraak onthulde Bart De Strooper van de Universiteit van Leuven en het Vlaams Instituut voor Biotechnologie in Leuven, België, enkele eiwitpartners die mogelijk worden gebruikt voor de remming van y-secretase, met name de proteolytische verwerking van amyloïd precursor-eiwit (APP)."

"De Strooper bood enkele nieuwe y-secretase-gerelateerde doelen aan voor het verminderen van de Aß-belasting. Een daarvan is de G-eiwit-gekoppelde receptor GPR3, die y-secretase naar het celoppervlak pendelt, waar het kan bijdragen aan amyloïdogene verwerking van APP. GPR3 is een goede kandidaat voor medicijnen omdat het weinig lijkt te doen met de verwerking van Notch, een ander y-secretasesubstraat, zei De Strooper."

Twee jaar later, in april 2011, verscheen een paper Lack of Association between the GPR3 Gene and the Risk for Alzheimer's Disease. Zie www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21559181

Uit de samenvatting: "Recente bevindingen beschrijven het GPR3-gen als een modulator van ß-amyloïdproductie, wat suggereert dat verstoring van zijn activiteit en functie kan bijdragen aan de pathogenese van Alzheimer. Verder bevindt het gen zich op chromosoom 1, in een gebied dat wordt voorgesteld als een vatbaarheid voor de ziekte. We zochten naar nucleotidevariaties in de coderende sequentie en in de regio 5 prime ervan door dHPLC en analyseerden hun verdeling in een groep van 104 Alzheimer-patiënten en 109 leeftijd-passende controles. We identificeerden 5 soorten variatie, twee in het vermoedelijke promotorgebied (g.27718954A> G en g. 27719102A> T) en de anderen in exon 2 (c.51C> A, c.80C> G en c.771C> T). Ze waren allemaal gelijk vertegenwoordigd in de twee cohorten van de studie, wat suggereert dat er in onze populatie geen verband bestaat tussen het GPR3-gen en Alzheimer"

Lingus 3 februari 2020 22:00

4

Anderhalf jaar later, december 2012 verschijnt het artikel:
www.alzforum.org/news/research-news/c...

Daaruit, vertaald:
"Klinische mislukkingen hebben bijna de deur dichtgeslagen voor directe y-secretase-remming als een strategie om de accumulatie van Aß te beteugelen. Nu suggereert een studie in de Nature Medicine van 2 december een nieuwe manier om het membraanprotease te remmen. Onderzoekers onder leiding van Bart De Strooper aan de KU Leuven, België, melden dat het eiwit ß-arrestin 2 (ßARR2) een interactie aangaat met y-secretase om de productie van Aß te bevorderen. Postmortem AD-hersenen bevatten verhoogde niveaus van ßARR2-mRNA, wat suggereert dat het eiwit een rol speelt bij de ziekte. Bovendien, in een muismodel van AD, verminderde ßARR2 oplosbaar Aß. ßARR2 kan een veiliger, selectiever therapeutisch doelwit bieden in vergelijking met directe remming van y-secretase, stellen de auteurs."

"Het is ook niet duidelijk hoe andere y-secretase-substraten kunnen worden beïnvloed door het richten op ßARR2, hoewel het uitschakelen van het gen weinig effect lijkt te hebben op het gedrag of de levensvatbaarheid van de muis."

"In klinische onderzoeken lijken y-secretaseremmers echter de cognitie bij AD-patiënten te verslechteren."

"De Strooper en collega's benaderden y-secretase vanuit een andere richting, via G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR's). Ze toonden eerder aan dat de G-eiwit-gekoppelde receptor 3 (GPR3) de productie van ß-secretase van amyloïd versterkt, hoewel het mechanisme niet duidelijk was."

"ß-arrestines zijn niet eerder in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer, hoewel de expressie van arrestin 2 en 3 verhoogd kan zijn bij mensen met de ziekte van Parkinson."

"Om de rol van ß-arrestine in Alzheimer te bekijken, bracht eerste auteur Amantha Thathiah het eiwit tot expressie in een menselijke niercellijn die ook APP tot expressie brengt. Ze ontdekte dat de aanwezigheid van ß-arrestine 2 de Aß40- en Aß42-productie met 50 procent opdreef, terwijl het uitschakelen van ß-arrestine 2 door RNA-interferentie de Aß-niveaus met de helft verminderde. Evenzo produceerden neuronen van ßARR2 knock-out muizen minder Aß in vergelijking met wildtype cellen.

De auteurs vroegen zich af of ßARR2 interactie had met de GPCR's die eerder betrokken waren bij y-secretase-activering, GPR3 en ß2-AR. Ze gebruikten een twee-hybride benadering om een directe fysieke interactie tussen het scaffold-eiwit en elke receptor te laten zien. Maar is deze interactie noodzakelijk voor Aß-productie? Om dit te onderzoeken, muteerden de auteurs de ßARR2-bindingsplaatsen in GPR3 en ontdekten dat hierdoor de verhoogde Aß-productie in deze culturen werd afgeschaft.

Wat is het verband tussen y-secretase en GPCR's / arrestin? Omdat GPCR's en y-secretase meestal worden aangetroffen in lipide-rijke gebieden van het celmembraan, vroegen de onderzoekers zich af of arrestin hun lokalisatie reguleerde. Wanneer het tot overexpressie werd gebracht in cellijnen, legde ßARR2 ongeveer 50 procent meer y-secretase vast in lipide-vlotten en verhoogde ook de activiteit van het secretase twee- tot drievoudig, melden de auteurs. Omgekeerd hield silencing ßARR2 het secretase uit lipidencompartimenten. Bovendien is het intacte y-secretase-complex samen met ßARR2 neergeslagen, hetgeen een directe fysieke associatie aangeeft. Toen de auteurs het secretase dissocieerde, co-immuniseerde alleen de Aph-1a-subeenheid met ß-arrestine 2, hetgeen suggereert dat dit de subeenheid is die het eiwit bindt."

"Alles bij elkaar suggereert het werk dat ß-arrestin 2 de y-secretase-verwerking van amyloïd stimuleert, de afbraak van ß-CTF's vertraagt en dit bij mensen met Alzheimer kan doen. Salehi vroeg zich echter af of verhoogde ß-arrestine 2 specifiek is voor Alzheimer, of dat het ook bij andere neurodegeneratieve ziekten kan voorkomen. Andere commentatoren merkten op dat het leuk zou zijn om te zien wat er gebeurt als het eiwit tot overexpressie komt bij muizen, gezien het feit dat ß-arrestin 2 stijgt, in plaats van daalt, bij mensen met AD.

Thathiah is van plan om in de toekomst de substraatspecificiteit van ßARR2 te onderzoeken. Heeft het invloed op bijvoorbeeld de splitsing van y-secretase-substraten Notch en cadherin? Ze zal ook kijken of en hoe ß-arrestine 2 de y-secretase complexvorming beïnvloedt. De antwoorden op deze vragen zullen meer gegevens opleveren over hoe veilig en specifiek remming van dit pad zou kunnen zijn."

Lingus 3 februari 2020 22:01

4

Een klein jaar verder, september 2013 verschijnt een artikel dat de zaak nog wat complexer maakt:
www.alzforum.org/papers/gpr3-stimulat...

De samenvatting vertaald:
"De orphan G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR) GPR3 verbetert de verwerking van Amyloid Precursor Protein (APP) tot het neurotoxische beta-amyloïde (Aß)-peptide via onvolledig begrepen mechanismen. Door overexpressie en shRNA knockdown-experimenten in HEK293-cellen laten we zien dat ß-arrestin2 (ßarr2), een GPCR-interactief scaffold-eiwit waarvan gemeld is dat het y-secretase bindt, een essentiële factor is voor door GPR3 gestimuleerde Aß-productie. Voor een panel van GPR3-receptormutanten correleert de mate van stimulering van Aß-productie met receptor-ß-arrestinebinding en receptor trafficking naar endocytische vesikels.

GPR3's werving van ßarr2 kan echter niet de enige verklaring zijn, omdat interactie met ßarr2 gebruikelijk is voor de meeste GPCR's, terwijl GPR3 relatief uniek is onder GPCR's bij het verbeteren van de Aß-productie. Naast ß-arrestin, is APP aanwezig in een complex met GPR3 en stimulering van de amyloïd-productie door GPR3-mutanten correleert met hun niveau van APP-binding. Belangrijk is dat bij een bredere selectie van GPCR's alleen GPR3 en prostaglandine E-receptor 2 subtype EP2 (PTGER2; een andere GPCR die de amyloïd-productie verhoogt) interactie hebben met APP, en PTGER2 doet dit op een door agonisten gestimuleerde manier. Deze gegevens geven aan dat een subset van GPCR's, waaronder GPR3 en PTGER2, kan associëren met APP wanneer deze wordt geïnternaliseerd via ßarr2, en daardoor de splitsing van APP bevorderen om AP te genereren."

Juist ja... Hier hebben ook mijn neuronen het moeilijk...

Oktober 2015, paper:
Verlies van GPR3 vermindert de last van amyloïdeplaque en verbetert het geheugen in muismodellen van de ziekte van Alzheimer.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26468326

Samenvatting:
"Het orphan G-eiwit (heterotrimeer guanine nucleotide-bindend eiwit) -gekoppelde receptor (GPCR) GPR3 reguleert de activiteit van het y-secretase-complex in afwezigheid van een effect op Notch-proteolyse, wat een potentieel therapeutisch doelwit voor de ziekte van Alzheimer oplevert. Gezien de enorme middelen die nodig zijn om elke nieuwe therapie voor AD te ontwikkelen en te evalueren en de vele mislukkingen die betrokken zijn bij translationeel onderzoek, is het aantonen van de pathofysiologische relevantie van onderzoeksresultaten in meerdere voor de ziekte relevante modellen noodzakelijk voordat dure ontwikkelingsprogramma's voor geneesmiddelen worden gestart.

We evalueerden de fysiologische gevolgen van verlies van GPR3 in vier Alzheimer-transgene muismodellen, waaronder twee die de gehumaniseerde muizen-Aß-sequentie bevatten en vergelijkbare niveaus van amyloïde precursor-eiwit (APP) tot expressie brengen als wildtype muizen, waardoor potentiële kunstmatige fenotypes worden verminderd.

Onze bevindingen laten zien dat genetische deletie van GPR3 de amyloïde pathologie in alle Alzheimer-muismodellen verminderde en cognitieve tekorten bij APP / PS1-muizen verlichtte. Aanvullende driedimensionale visualisatie en analyse van de belasting van de amyloïdeplaque leverde nauwkeurige informatie op over de belasting, verdeling en volume van de amyloïde in de structureel intacte hersenen van volwassen muizen.
Analyse van 10 verschillende regio's in gezond menselijk postmortem hersenweefsel gaf aan dat GPR3-expressie stabiel was tijdens veroudering. Twee cohorten menselijke Alzheimer postmortem hersenweefselmonsters vertoonden echter een correlatie tussen verhoogde GPR3 en AD-progressie.

Tezamen leveren deze studies bewijs dat GPR3 de proteolyse van APP reguleert in vier Alzheimer-transgene muismodellen en ook in de fysiologische verwerking van APP in wildtype muizen. Dit suggereert dat GPR3 een potentieel therapeutische target kan zijn voor de ontwikkeling van Alzheimermedicatie."

Tot slot de samenvatting van een paper uit juli 2018 van Italiaanse wetenschappers, zie www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30038319
en www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC...

"De orphan G-eiwit gekoppelde receptor 3 (GPR3) behoort tot klasse A G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR's) en komt sterk tot expressie in neuronen van het centrale zenuwstelsel. Onder andere functies, is het waarschijnlijk geassocieerd met neurondifferentiatie en rijping.

Onlangs is GPR3 ook gekoppeld aan de productie van AP-peptiden in neuronen. Helaas belemmert het ontbreken van experimentele structurele informatie voor deze receptor een diepe karakterisering van zijn functie. Hier beschrijven we voor het eerst met behulp van een in-silico en in-vitro gecombineerde benadering de structurele kenmerken van de GPR3-receptor die ten grondslag liggen aan de functie ervan: de agonistische bindingsplaats en de allosterische natriumbindende holte. We identificeerden en valideerden door alanine-scanning mutagenese de rol van drie functioneel relevante residuen: Cys267 6.55 , Phe1203,36 en Asp 2,50 . De laatste, wanneer gemuteerd in alanine, schafte de constitutieve en door agonisten gestimuleerde adenylaatcyclase-activiteit van de GPR3-receptor volledig af door de natriumbindende holte ervan te verstoren. Interessant is dat dit is gecorreleerd met een afname in amyloïd-productie in een modelcellijn. Samengevat suggereren deze resultaten een belangrijke rol van de allosterische natriumbindingsplaats voor GPR3-activiteit en openen ze een mogelijke weg voor de modulatie van amyloïd-productie bij de ziekte van Alzheimer."

Lingus 3 februari 2020 22:04

4

Alzheimer heeft al 12.000 wetenschappelijke publicaties opgeleverd. Ik neem aan dat op alzforum.org in ieder geval de publicaties van enig belang van de afgelopen 20 jaar gepubliceerd of besproken worden.
De aandacht voor GPR3 vanaf 2009 kan dan niet overweldigend genoemd worden, maar de onderzoeken die gedaan zijn mogen serieus genomen worden.

Al het bovenstaande samenvattend: GPR3 heeft een rol in de productie van amyloïd. Het werkt door de activiteit van y-secretase te moduleren. Het remmen of blokkeren van GPR3 voorkomt ophoping van amyloïd in muizen. Die muizen vallen niet om, maar krijgen voortijdig verouderde eierstokken. GPR3 doet dus meer in het lichaam, dus blokkering geeft mogelijk nog onbekende bijwerkingen.

Een verondersteld verband tussen GPR3 en Alzheimer op basis van de genetische locatie is in 2011 weerlegd.

In 2012 wordt directe y-secretase-remming als een strategie om de accumulatie van amyloïd te beteugelen bijna gezien als een doodlopende weg. Bart De Strooper komt met een indirecte remming via ß-arrestin 2 (ßARR2). Dit lijkt in muizen een stuk veiliger te zijn.

In 2015 staat genetische verwijdering van GPR3 weer in de belangstelling. Het vermindert (in muizen) amyloïdplaques en bevordert cognitie.

In 2018 weten we blijkbaar iets van de functie van GPR3: waarschijnlijk geassocieerd met neurondifferentiatie en rijping. Voortijdige eierstokveroudering is blijkbaar uit beeld.

Ik vraag me af of ßARR2 niet een interessantere target is (en misschien al in beeld is bij Galapagos). Met iets meer afstand: is het wel verstandig om je in 2020 nog te richten op amyloïdvermindering als remedie tegen Alzheimer. Zijn er niet interessantere richtingen voor Galapagos?
Aan de andere kant, een fase 1 en 2 onderzoek vergt relatief weinig inspanningen en kosten. Het kan de moeite waard zijn.

Lingus 11 februari 2020 22:18

6

Mocht het ooit komen tot een bundeling van mijn bijdragen in dit draadje, de suggestie van Rekyus volgend, dan heeft zo'n bundel een inleiding nodig.
Ook om een andere reden was ik toe aan een inleiding. Ik was begonnen aan een bijdrage over het cytoskelet, wat daarin kan misgaan en de relatie met Alzheimer, maar ik moest te veel uitleggen om het begrijpelijk te houden, waardoor het verhaal stagneerde. Vandaar, Alzheimer, de inleiding.

Een van de duidelijkste en schadelijkste kenmerken van Alzheimer (en andere dementieziekten) is het verlies van geheugen. Wat is geheugen eigenlijk? Hoe ziet een herinnering, bijvoorbeeld de naam van mijn kleuterjuf, er uit in mijn hersenen? En waarom leg ik een knoop in mijn broekspijp (ik gebruik mijn zakdoek te weinig) voor het slapen gaan als ik niet wil vergeten om de volgende dag mijn portemonnee uit mijn andere jas te halen?

Om met het laatste te beginnen: het kortetermijngeheugen heeft een beperkte capaciteit. Er kunnen maar ongeveer 7 boodschappen of taken in en maar voor korte tijd. Eergisteren bedacht ik me voor het slapen gaan dat ik echt wel zou onthouden dat mijn portemonnee in de verkeerde jas zat. Niet dus, dus moest ik gisteren geld lenen voor de lunch. Gênant.
Gisterenavond legde ik een knoop in mijn broekspijp voor het slapen gaan om me te herinneren aan de portemonnee in de verkeerde jas. Bij wakker worden was ik die portemonnee natuurlijk weer vergeten, maar bij het aantrekken van mijn broek kwam de "o ja!". De gedachte aan mijn portemonnee was gekoppeld aan de knoop (mnemo-techniek) en dat versterkte de herinnering. Ik nam deze keer wel mijn portemonnee mee (en vergat natuurlijk prompt het geleende geld terug te betalen, vanavond maar weer een knoop in mijn broekspijp).

Andere dingen onthou ik wel, hoewel niet meer van belang voor het dagelijkse leven. Als kleuter werd ik op een goede dag voor het eerst naar de kleuterschool gebracht. Een nieuwe omgeving, een nieuwe groep en voor een paar uur per dag was de juf de vervanger voor mijn moeder. Dat is een indringende ervaring. De juf, haar stem, haar gezicht, haar naam, álles moest onthouden worden, dat besefte ik als kleuter meteen.
De naam van mijn kleuterjuf zit in mijn langetermijngeheugen. Dat heeft een veel grotere capaciteit, en wordt voor lange tijd opgeslagen.

Deze opslag vindt plaats in netwerken van zenuwcellen via een proces van consolidatie. Gedurende mijn tijd in de kleuterschool werden alle kenmerken van de juf elke dag en telkens weer opgeslagen. Met aandacht, met energie, zij was belangrijk.

Een goed moment om de betrokken cellen, de neuronen, even voor te stellen.
Neuronen zijn zenuwcellen en komen door het hele lichaam voor. De neuronen van hersenen en ruggemerg vormen samen met de gliacellen (die met allerlei processen neuronen ondersteunen) het centrale zenuwstelsel (CZS of engels: CNS) en zijn het meest talrijk. De neuronen die in verbinding staan met organen en weefsels, heten tesamen het perifere zenuwstelsel (PZS of engels: PNS).

De neuronen hebben een centraal gedeelte met celkern en de meeste organellen (endoplasmatisch reticulum, mitochondrieën, Golgi apparaat enzovoorts). Het centrale deel heet soma.
Daaruit steekt een enkele axon, een dunne uitloper die wel tot een meter lang kan worden, met enkele vertakkingen aan het einde, de axon-terminals.
De andere uitlopers heten dendrieten. Een zenuwcel heeft meerdere dendrieten, ze zijn korter, dunner en meer vertakt. De dendrieten ontvangen signalen en geven die door aan de axon. Die signalen worden overgebracht door een mechanisme van potentiaalverschillen van natrium-, kalium-, chloride- en calciumionen dat ik hier niet dieper zal uitleggen.

Neuronen kunnen elkaar impulsen overbrengen via synapsen. Die overbrenging gebeurt meestal doordat een neuron neurotransmitters afgeeft, in vesikels (intracellulaire blaasjes), door het celmembraan heen, aan de synaptische spleet, de smalle ruimte tussen (meestal) de axon en de dendriet, maar er zijn ook synapsen tussen axonen en het cellichaam of tussen dendrieten onderling. De neuron die het signaal geeft is pre-synaptisch, het ontvangende neuron is post-synaptisch. Voorbeelden van neurotransmitters zijn acetylcholine, dopamine, noradrenaline, serotonine en GABA. Hoe heftiger het signaal, hoe meer neurotransmitters.

Volgens de theorie van Donald Hebb uit 1949 wordt een synaps versterkt als zowel het pre- als postsynaptische neuron tegelijk actief zijn. Versterking van deze verbindingen heet potentiëring. Veel theorieën betreffende het leren beschouwen langetermijnpotentiëring (LTP) en het tegengestelde proces langetermijndepressie (ik weet bijvoorbeeld niet alles meer van mijn kleuterjuf) als de cellulaire basis van leren en geheugen. LTP werd in 1966 ontdekt (d.w.z. experimenteel aangetoond) door Terje Lømo en Tim Bliss, gepubliceerd in 1973 en is sindsdien een populair onderwerp in het neurowetenschappelijk onderzoek. Een verzameling van zenuwcellen waar bepaalde informatie is opgeslagen wordt in de cognitieve psychologie en neurobiologie representatie genoemd. Voorbeelden zijn het beeld van je ouderlijk huis, het C akkoord op je gitaar of de verkeersregels. Vermoedelijk zijn hierbij grotere netwerken of ensembles van zenuwcellen betrokken.

Volgens deze (aannemelijke) theorie is een netwerkverstoring tegelijkertijd een geheugenverstoring of beter gezegd, een verstoring in het functioneren van de hersens en dat is een heel stuk breder dan alleen het geheugen. Een goed voorbeeld is de kloktest: www.quest.nl/mens/gezondheid/a2746440...

Dementie treedt op als een of meerdere processen leiden tot verlies van synapsverbindingen of sterfte van hersencellen. Welke processen dat zijn is nog onduidelijk, al zijn er wel veel sporen, veel vermoedens en veel theorieën.

Hersenonderzoek en medicatieafgifte wordt bemoeilijkt door de bloed-hersenbarrière (engels: BBB). Dit is een stelsel van endotheelcellen, een extra dik membraan en "eindvoetjes" van astrocyten (een soort gliacellen), dat alle bloed(haar)vaten van het CZS omgeeft en daarmee scheidt van het hersenvocht en de neuronen. Het beschermt zo de hersens tegen bacteriële infecties. Ook grote moleculen zoals antibiotica en antilichamen komen niet/slecht door deze barrière. Kleinere moleculen, zoals glucose, water en aminozuren kunnen deze barrière wel passeren. Ik heb gelezen dat 100% van de medicijnen met grote moleculen niet door de BBB komt en meer dan 98% van de medicijnen met kleine moleculen. Het omgekeerde geldt ook: veel moleculen komen moeilijk uit de hersenen in de bloedbaan. Diagnostiek op basis van bloedonderzoek is dan erg lastig.

de tuinman 12 februari 2020 00:55

0

Maar hij vergeet wel zijn portemonnee..
Pff, zware kost.

Ik neem aan dat je een prof bent op dit gebied?

Lingus 12 februari 2020 08:25

1

quote:
de tuinman schreef op 12 februari 2020 00:55:
Maar hij vergeet wel zijn portemonnee..
Pff, zware kost.

Ik neem aan dat je een prof bent op dit gebied?

Ik ben ICT-er in een ziekenhuis en ben daarvoor ca 23 jaar klinisch chemisch analist geweest. Ik lees me pas een maand of vier in in Alzheimer. Voor die tijd wist ik er niet veel van. Mijn achtergrond als kc analist helpt me wel een beetje de wetenschappelijke publicaties te lezen. Het belangrijkste is echter interesse; biotech, celbiologie en aanverwante terreinen fascineren me mateloos.

kwekkel 12 februari 2020 08:46

1

quote:
Lingus schreef op 12 februari 2020 08:25:
[...]
Ik ben ICT-er in een ziekenhuis en ben daarvoor ca 23 jaar klinisch chemisch analist geweest. Ik lees me pas een maand of vier in in Alzheimer. Voor die tijd wist ik er niet veel van. Mijn achtergrond als kc analist helpt me wel een beetje de wetenschappelijke publicaties te lezen. Het belangrijkste is echter interesse; biotech, celbiologie en aanverwante terreinen fascineren me mateloos.

Mijn dank om het voor mij (ons) wat begrijpelijker te maken. Gisteren kwam Cassava met een publicatie van hun fase 2A studie. De fase 2B hebben hun lopen. Misschien heb jij er wat aan, om zaken te kunnen vergelijken.
www.cassavasciences.com/news-releases...

Lingus 12 februari 2020 13:39

0

quote:
poicephalus schreef op 12 februari 2020 08:46:
[...]
Mijn dank om het voor mij (ons) wat begrijpelijker te maken. Gisteren kwam Cassava met een publicatie van hun fase 2A studie. De fase 2B hebben hun lopen. Misschien heb jij er wat aan, om zaken te kunnen vergelijken.
www.cassavasciences.com/news-releases...

Cassava en ook Anavex zijn interessante partijen in Alzheimer onderzoek. Beide heb ik behandeld op 6 januari in dit draadje, beide heb ik in porto. Wel bescheiden posities, Alzheimer trials hebben een flinke faalreputatie. Verder heb ik ook Acadia in porto. Ik verwacht binnenkort iets dieper in Cassava en Anavex te duiken hier.

de tuinman 12 februari 2020 14:34

0

www.fiercebiotech.com/biotech/despite...

Roche is planning new trials of its Alzheimer's disease (AD) drug gantenerumab, despite an earlier phase 3 failure and a rising body count among other drugs targeting amyloid beta.

Lingus, weet je hier iets van?

www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-a...

Oh, daarover is ondertussen al meer bekend.

Vertraagd	19 apr 2024 17:35
Koers	27,180
Verschil	-0,200 (-0,73%)
Hoog	27,280
Laag	26,860
Volume	62.640
Volume gemiddeld	80.149
Volume gisteren	135.801

12 apr	KBC Securities verlaagt koersdoel Gal...
05 apr	Galapagos toont innovatieve aanpak in...
23 feb	AEX op de waakvlam het weekend in, ko...	2
23 feb	Beursblik: gebrek aan opwaarts potent...
23 feb	Gaat AEX op recordjacht of gaat de be...
23 feb	Update : Galapagos voldoet aan verwac...
19 feb	Beursblik: cashburn belangrijk voor G...
15 feb	Galapagos presenteert nieuwe onderzoe...
01 feb	Galapagos rondt Jyseleca-transactie af
04 jan	Galapagos in zee met Thermo Fisher

Galapagos « Terug naar discussie overzicht

medicijn-target bij ziekte van Alzheimer

Meedoen aan de discussie?

Direct naar Forum

Detail

Galapagos nieuws meer