Galapagos « Terug naar discussie overzicht

quote:

maxen schreef op 28 juli 2018 15:34:

[...]
Dat zou kunnen, maar...
Die lange-termijn-data (extra 3en3/4 jaar) lijken me zowiezo niet nodig voor filing. Het officiele eindpunt is 26 weken. Als je alleen maar de 13 weeks zou hoeven overleggen bij filing heb je weer een kwartaaltje winst geboekt. Maar data zijn dan wel minder overtuigend, dus ik denk het niet. Veel meer tijdwinst zou behaald kunnen worden door de data van niet alle 250 mannen te hoeven overleggen bij filing, maar van, zeg, 150. Ook dit be-invloed de kwaliteit van de data natuurlijk nadelig, dus ook dit lijkt me onwaarschijnlijk.

Die late opstart van MANTA was mij idd ook al raadselachtig, gezien het tijdspad....

quote:

TP66 schreef op 28 juli 2018 18:20:

[...]

Inderdaad , een iet wat vreemde gang van zaken , wat ik mij afvraag waarom is deze extra studie nodig want je kunt toch ook de aanvullende data verwerven uit de doorlopende Darwin studies en de fase 2-3 studies die nu plaatsvinden in de diverse ontstekingsziekten waarin Filgo nu word getest of word dat niet geaccepteerd door de FDA , EMA of is dit te simpel geredeneerd van mijn kant .

quote:

Zuiderbuur schreef op 28 juli 2018 19:27:

... Of misschien willen Gilead en Galapagos de rekrutering van die studies in UC en CD niet vertragen en heeft men daarom een aparte studie opgezet?

quote:

maxen schreef op 28 juli 2018 14:57:

[...]
Wat mij hier opvalt is het dikgedrukte: Er kan pas gefiled worden voor filgotinib (bij RA) met de data van de MANTA studie. Dat is de apart opgestarte studie voor de spermakwaliteit bij 250 mannen van 25 - 55 jaar in UC. RA treft vooral ouderen en vooral vrouwen, UC treft ook jongeren en ook meer mannen. Logisch dus dat voor deze studie UC en niet RA is gekozen.

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT032014...

Al eerder is door Galapagos gemeld dat het niet echt opschiet met deze studie. Voorzichtigheidshalve is de einddatum van Manta gezet op:
Estimated primary completion date January 2021
Estimated study completion date October 2024

De verschillen tussen jan. 2021 en oct. 2024 komt door een long-term extension studie waarin de de deelnemers tot 3 en 3/4 jaar lang door kunnen gaan met filgotinib. De primary resultaten zijn hier dus ingepland in january 2021, en dat is dus een stuk later dan de Finch 1, 2 en 3 studies, die sneller klaar zijn dan oorspronkelijk ingepland, en bekend worden ongeveer nu (Finch 2) en eind 2018/H1 2019.

Regelmatig worden extra onderzoekslocaties toegevoegd voor de MANTA studie, om de 250 mannen maar zo snel mogelijk bij elkaar te krijgen, dus Gilead/Galapagos werken er hard aan. Maar toch gaat m.i. deze MANTA studie de bepalende en dus vertragende stap worden in de filing voor filgotinib. Vertraging met filen tot begin 2021 zou Gilead en Galapagos natuurlijk veel geld kosten en een negatieve invloed hebben op de beurswaarde. Laten we hopen dat MANTA eerder af gaat komen en de vertraging beperkt blijft.

(en laten we uiteraard hopen dat de uitslag van de MANTA goed is, en filgotinib niet schadelijk zal blijken voor de spermaproductie. Daar hebben Galapagos en Onno alle vertrouwen in, maar het zal alsnog tot wat opluchting bij beleggers leiden als dat ook echt wordt aangetoond)

quote:

winx09 schreef op 28 juli 2018 21:05:

[...]
Maar ook andersom. Waarom zou je je als UC patiënt blootstellen aan een experimenteel medicijn ter controle van je sperma kwaliteit terwijl je ook aan Selction kunt meedoen met alle controles omtrent jou ziektebeeld er bij.

Als ik de keus had zou ik eerst voor Selection kiezen en als die vol zit pas voor Manta. Of er moet geen keus zijn vanwege geografische spreiding, of er moeten andere benefits zijn ...

quote:

Zuiderbuur schreef op 28 juli 2018 21:05:

[...]
Tijdens de Q&A bij Gilead stelde een analist ook nog volgende vraag:

"You mentioned that the filing of FDA application for [filgotinib] has to wait until you finish the sub safety study in the UC trial, which won't complete enrollment until first half '19. Does that mean we have to wait until at least second half of next year before you can file for NDA for filgotinib?"

Antwoord van Gilead:

"Ying, for the second part of the question, in terms of the filgotinib filing time, obviously, we'll file as expeditiously as we can. But just let me just make 3 points. First of all, we need safety and efficacy data from 3 randomized Phase III trials, and that has to be supportive. Secondly, we need an -- as I said today on the prepared comments, we need an adequate safety database in terms of exposure in each stage, so it's for a predetermined range of time. And thirdly, we need to submit data from the male safety study, which is enrolling. And there -- these are tough studies to do. You've got to have men with ulcerative colitis and they have to be on the drug for 6 months and have multiple sperm collection. So we're doing everything we can to enhance enrollment, and we will announce the details when it's appropriate in terms of the filing time."

De analist verwacht dus dat de rekrutering van de MANTA-studie rond zou zijn in H1 2019 gevolgd door een filing in H2 2019. Maar het antwoord van Gilead lijkt me toch nog niet 100% geruststellend ...

quote:

Zuiderbuur schreef op 28 juli 2018 21:05:

[...]
Tijdens de Q&A bij Gilead stelde een analist ook nog volgende vraag:

"You mentioned that the filing of FDA application for [filgotinib] has to wait until you finish the sub safety study in the UC trial, which won't complete enrollment until first half '19. Does that mean we have to wait until at least second half of next year before you can file for NDA for filgotinib?"

Antwoord van Gilead:

"Ying, for the second part of the question, in terms of the filgotinib filing time, obviously, we'll file as expeditiously as we can. But just let me just make 3 points. First of all, we need safety and efficacy data from 3 randomized Phase III trials, and that has to be supportive. Secondly, we need an -- as I said today on the prepared comments, we need an adequate safety database in terms of exposure in each stage, so it's for a predetermined range of time. And thirdly, we need to submit data from the male safety study, which is enrolling. And there -- these are tough studies to do. You've got to have men with ulcerative colitis and they have to be on the drug for 6 months and have multiple sperm collection. So we're doing everything we can to enhance enrollment, and we will announce the details when it's appropriate in terms of the filing time."

De analist verwacht dus dat de rekrutering van de MANTA-studie rond zou zijn in H1 2019 gevolgd door een filing in H2 2019. Maar het antwoord van Gilead lijkt me toch nog niet 100% geruststellend ...

quote:

Zuiderbuur schreef op 27 juli 2018 13:30:

[...]
In de DARWIN-3 studie zijn inderdaad erg weinig gevallen van DVT en PE opgetreden maar ik neem de waarde van “0,1 cases/100PY” toch nog altijd met een korrel zout en wel om 2 redenen:

1) De deelnemers aan DARWIN-3 werden gerekruteerd uit de groep patiënten die DARWIN-1 en DARWIN-2 hadden beëindigd. Meerdere patiënten hebben DARWIN-1 en DARWIN-2 niet beëindigd en er zijn na het beëindigen van DARWIN 1 en 2 meerdere tientallen patiënten niet opgenomen in DARWIN-3. Patiënten die tijdens DARWIN 1 of 2 een tijdje abnormale bloedwaarden hadden konden uitgesloten worden van deelname aan DARWIN-3. Op deze manier kunnen mogelijk patiënten met een verhoogd risico op DVT/PE zijn weggefilterd.

(AbbVie heeft in vergelijkbare patiënten trouwens ook al fase-III RA-studies uitgevoerd waarin nauwelijks of geen gevallen van DVT/PE opdoken.)

2) In DARWIN-1 en DARWIN-2 zaten nauwelijks patiënten die al een TNF-behandeling achter de rug hadden. En upadacitinib van AbbVie scoorde uitgerekend in een studie bij dergelijke patiënten niet goed op het vlak van DVT/PE.

Soit. Uit de resultaten van FINCH-2 zal weldra blijken of deze “0,1 cases/100PY” in DARWIN-3 al dan niet kunstmatig laag was. Mijn aandacht zal dan ook in de eerste plaats gaan naar het veiligheidsprofiel. Ik verwacht niet dat de primaire en secundaire eindpunten wonderbaarlijk veel gaan afwijken van de resultaten met upadacitinib.

quote:

pe26 schreef op 29 juli 2018 12:56:

[...]
Pe26:
Waarom zouden we doch juist bij Filgotinib heel veel vertrouwen moeten hebben in lage PE/DVT ratio is wegens de platelets (vorming van bloedplaatjes ontwikkeling).

Daar is een sterke afname te zien bij DARWIN1 (met MTX) 12 weeks studie met Filgotinib (pagina 19 investor presentation mei 2018).

FINCH2 = Filgotinib 200mg
of 100 mg of placebo met:

Drug: csDMARDs
csDMARDs may include one or two of the following: methotrexate (MTX), hydroxychloroquine or chloroquine, sulfasalazine, and/or leflunomide (combination of leflunomide and MTX is not allowed)

Net als Filgotinib scoort ook Tofacitinib op dit vlak beter dan
Upadacitinib en Baricitinib.

Tofacitinib (Xeljanz) is goedgekeurd als RA-medicijn.

Ik leen onderstaand de kennis van Aston Martin eerder dit jaar om dit verder kracht bij te zetten.

Quote Aston Martin:

Een kleine opmerking/aanvulling voor wat betreft het gunstig risicoprofiel van filgotinib tegenover de andere JAK-remmers:

Flgotinib kent de sterkste afname van bloedplaatjes. Dit is vooral gunstig om het risico op DVT/PE te beperken. Het zijn namelijk de bloedplaatjes die een belangrijke rol spelen in het ontstaan van bloedklonters.

De verbetering van het hemoglobinegehalte, heeft een gunstig effect op de algemene conditie van de patiënt door een verbeterde zuurstofopname door het bloed.
De andere jakinibs scoren hier minder gunstig dan filgotinib door het JAK2 effect. Hierdoor ontstaat eerder een minder gunstig hemoglobinegehalte; in extreme gevallen zelfs anemie (bloedarmoede).

quote:

Zuiderbuur schreef op 29 juli 2018 18:15:

[...]
Hoe sterk is dat verband tussen weinig bloedplaatjes enerzijds en een kleine kans op PE/DVT anderzijds?

Eli Lilly heeft meerdere mogelijke verbanden nagekeken om te zien welke risico-factoren voorkwamen bij de opgetreden gevallen van PE/DVT bij gebruik van baricitinib.

Zie o.a. pagina 84, 85, 91, 126 en 131 van www.fda.gov/downloads/advisorycommitt...

En Eli Lilly heeft geen verband kunnen aantonen tussen de concentraties aan bloedplaatjes enerzijds en het optreden van PE/DVT anderzijds bij gebruik van baricitinib. Bij filgotinib kan dat natuurlijk anders liggen maar tot op heden blijft dat voor mij een mogelijk risico.

quote:

asti schreef op 30 juli 2018 23:19:

[...]
De bedoeling van Eli Lilly was uiteraard om de zorgen te verminderen. Zij zijn daarin niet (helemaal) geslaagd.

Volgens professor Vibke Strand, een expert op het gebied van reuma en klinisch onderzoek, heeft het ''JAK-2 effect'' bij hoge dosis schijnbaar een effect op bloedplaatjes en hemoglobinegehalte en houdt het verband met DVT en trombo-embolie. Echter is het verband volgens haar niet zo duidelijk als ze zouden willen, omdat het mechanisme nog niet helemaal begrepen wordt.

Professor Mark C. Genovese, die aangeeft financiële banden te hebben met ABBV, zegt dat er wel iets te zien valt, maar hij betoogt dat de zorgen overtrokken zijn. Volgens hem moet men relativeren en kijken naar de enorme baten die JAKs kunnen bieden.

Onderzoek toont aan dat er geen uitsluitsel gegeven kan worden. De patiëntenpopulatie schijnt sowieso een verhoogd risico te hebben en de huidige studies zijn niet ontworpen om zeldzame verschijnselen te duiden. Er is wel reden om de boel in de gaten te houden.

Wanneer er meer data beschikbaar is zullen we er achter komen.

Ik krijg als ik zo de verschillende specialisten over het onderwerp lees in ieder geval sterk de indruk dat er of een (klein of iets minder klein) JAK2 effect is, of dat er überhaupt geen sprake is van een serieus verhoogd risico.

Misschien is er geen noemenswaardig ''JAK2-effect'', en kreeg LLY onterecht een ongunstig label. Misschien krijgt ABBV ook wel onterecht dezelfde soort restricties. Commercieel gezien doet het in ieder geval pijn.

Voor GLPG en GILD zie ik dus niet zozeer risico op dit vlak. Juist upside in plaats van downside, dankzij de hele kwestie.

quote:

Zuiderbuur schreef op 31 juli 2018 10:58:

....
Over dat topic blijf ik blijkbaar met meer twijfels zitten dan de gemiddelde forumbezoeker. Het zal hoe dan ook om kleine aantallen gaan en het aantal gevallen van DVT/PE wordt volgens mij in dergelijke relatief kleine studies voor een gedeelte bepaald door … TOEVAL.

quote:

winx09 schreef op 31 juli 2018 11:51:

[...]

Om het iets te kwantificeren; 449 patiënten maal 24 weken is 207 patiënt jaren in Finch2. Om op of onder de tot nu toe gerapporteerde 0.1 te blijven , mag er geen enkele DVT/PE hebben plaats gevonden in Finch2. 1 patiënt geeft 0.5 (je kunt de headlines al verzinnen, vervijfvoudiging van ....)
Ben het dus helemaal met je eens Zuiderbuur, toeval speelt een zeer grote rol bij dit soort kleine trails en incidenten die weinig voorkomen.
Persoonlijk , zonder enige medische achtergrond, verwacht ik dat de effectiviteit van F2 geen koers-mover wordt, de veiligheid wel. Spannend dus.....

quote:

Zuiderbuur schreef op 31 juli 2018 10:58:

[...]Uit wat ik allemaal lees meen ik ook te mogen opmaken dat het nog niet helemaal duidelijk is hoe hogere concentraties aan bloedplaatjes aanleiding (kunnen) geven tot DVT/PE. Sommigen beweren dat het niet zozeer het aantal bloedplaatjes is dat een rol speelt maar dat men dient te kijken naar het aantal geactiveerde bloedplaatjes.

En over het “JAK-2 effect” is het laatste woord wellicht ook nog niet gezegd. Eli Lilly argumenteerde zelfs dat enige JAK-2 inhibitie net gunstig zou kunnen zijn bij het voorkomen van DVT/PE. “The JAK2-STAT3 pathway is involved in collagen-induced platelet activation, and inhibition of JAK2 activity can attenuate platelet activation (Lu et al. 2014).”

Het artikel waar Eli Lilly naar verwijst = file2.selleckchem.com/citations/TG101... . De auteurs besluiten: “Our results demonstrate that the JAK2-STAT3 pathway is involved in collagen-induced platelet activation through the activation of JAK2-JNK/PKC-STAT3 signaling. The inhibition of JAK2 may represent a potential therapeutic strategy for the preventing or treating thromboembolic disorders.”

Het moge duidelijk zijn dat nog niet alles is uitgeklaard.

Wat ik echter wel zeker weet is dat bij RA-patiënten die baricitinib gebruiken een normaal aantal bloedplaatjes geen enkele garantie biedt dat er geen DVT/PE kan optreden. Eli Lilly heeft de FDA de evolutie van het aantal bloedplaatjes bij de patiënten waarbij DVT/PE optrad bezorgd (zie bijlage).

Zoals je zelf schrijft heeft deze patiëntenpopulatie een verhoogd risico op DVT/PE. Ik geloof dan ook dat wanneer een geneesmiddel als filgotinib RA geneest het risico op DVT/PE kan dalen. Maar filgotinib geneest niet ALLE patiënten en al zeker niet onmiddellijk. Waarom zou iemand die na 24 weken ACR20 niet haalt geen risico lopen op DVT/PE? Dat blijft voor mij de vraag. En omdat de FINCH-2 studie wordt uitgevoerd bij patiënten die al wal langer RA hebben zouden de ACR-scores wel eens wat lager kunnen liggen. Minder en/of latere genezingen en dus meer risico op DVT/PE? Over dat topic blijf ik blijkbaar met meer twijfels zitten dan de gemiddelde forumbezoeker. Het zal hoe dan ook om kleine aantallen gaan en het aantal gevallen van DVT/PE wordt volgens mij in dergelijke relatief kleine studies voor een gedeelte bepaald door … TOEVAL.