Daarmee zal ik de oproep nu doorgeven aan Anne-Marie, die updates zal geven met betrekking tot onze klinische programma's.
Anne-Marie Li-Kwai-Cheung
Bedankt, Paul. In 2022 leverden we belangrijke datasets voor elk van onze hoofdprogramma's, inclusief positieve klinische gegevens van onze DMD-, HD- en ALS/FTD-onderzoeken. Ik zal vandaag elk van deze programma's bespreken, te beginnen met WVE-N531 voor DMD en de volgende stappen die we nemen om dystrofine te evalueren. Vervolgens nadert WVE-006, hier in het groen weergegeven, snel de kliniek. We geloven dat 006 ook de beste in zijn klasse is in de behandeling van AATD en onze partner GSK is goed gepositioneerd om de kansen van 006 over de hele wereld te maximaliseren. Ten slotte gaan we door met het verbeteren van ons CNS-uitschakelingsprogramma dat rechts op deze dia in donkerblauw wordt weergegeven onder onze Takeda-samenwerking. WVE-003, de eerste allelselectieve kandidaat voor de ziekte van Huntington en WVE-004 voor C9orf72-geassocieerde ALS/FTD.
In 2022 hebben we voor beide programma's doelbetrokkenheid in het CZS aangetoond nadat patiënten een enkele dosis 003 of 004 ??hadden gekregen en we werken toe naar de volgende fase [onzichtbaar]. Beginnend met WVE-N531, in december 2022, bereikten we een proof-of-concept voor N531 [niet waarneembaar] met DMD dat vatbaar is voor exon 53-skipping. Deze studie was opgezet om snel te evalueren of N531 een farmacologisch profiel is, maar ook de beperkingen van onze eerste generatie DMD-kandidaat dystrofine met spierconcentratie en veiligheid en verdraagbaarheid als primair eindpunt.
Drie ambulante jongens namen deel aan deze open-label klinische studie met intra-patiënt dosisescalatie. De jongens kregen enkelvoudige toenemende doses van één, drie, zes en 10 mg/kg N531. In het meervoudige dosisgedeelte van onderzoeken kregen dezelfde jongens drie doses van 10 mg/kg om de week. Een biopsie werd genomen na drie tweewekelijkse doses behandeling. We waren verheugd om de hoge spierconcentratie van N531 te zien, die onze verwachtingen overtrof, en nog meer opgewonden om te zien dat 53 exonen op dit tijdstip overslaan. Het is vooral opmerkelijk dat alle drie de jongens in onze studie vergelijkbare niveaus van exon-skipping hadden ondanks verschillende onderliggende mutaties.
Bovendien herinnert u zich misschien dat onze niet-menselijke primaat-datum spierconcentraties van N531 in het hart en het middenrif liet zien die hoger waren dan die in de skeletspier, wat suggereert dat deze resultaten van de deltaspier en biceps mogelijk een ondervertegenwoordiging zijn van wat er in andere kritieke spierweefsels gebeurt. weefsels die zijn aangetast door DMD. We hebben ook een plasmahalfwaardetijd van 25 dagen waargenomen, wat een enorme verbetering is ten opzichte van [Super Destin's] (ph) plasmahalfwaardetijd van minder dan 24 uur.
N531 bleek ook veilig en werd goed verdragen. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren over het algemeen mild en er waren geen aan de behandeling gerelateerde SAE's. Deze gegevens komen overeen met onze preklinische waarnemingen, dus onze volgende generatie PN-chemie verhoogt de spierblootstelling en doelbetrokkenheid zonder dat peptide of antilichaamconjugaat nodig is. Het is opwindend om dit niveau van exon-skipping na slechts drie doses te zien, vooral omdat het overslaan kan toenemen bij langere dosering. We verwachten ook dat dystrofine-eiwit zich ophoopt bij voortdurende blootstelling en dosering. Deze gegevens ondersteunen sterk de verdere ontwikkeling van N531 om dystrofine te beoordelen.
Later vandaag op de MDA Clinical and Scientific Conference, zal Dr. Mike Panzara van Wave deze gegevens delen met clinici, evenals de volgende stappen voor N531, maar ik zal het hier ook zo bespreken. Sinds de gegevens in december hebben we mogelijke volgende stappen voor N531 besproken met onderzoekers en belangrijke opinieleiders. Elk van deze discussies was het juiste moment om dystrofine te beoordelen, gezien zijn unieke biologie en het feit dat zinvolle dystrofineproductie tijd kost. Op deze dia geven we achtergrondinformatie over waarom dat zo is, zoals uitgelegd in de wetenschappelijke literatuur.
Bij jongens met DMD destabiliseert door onzin gemedieerd verval geassocieerd met de mutatie en het algemene gebrek aan een gezonde cellulaire omgeving de dystrofinetranscripties, waardoor hun lage aantallen worden beperkt tot bijna niet-detecteerbare niveaus. In dit stadium waren transcripten van volledige lengte zeldzaam en de meeste transcripten die worden geproduceerd, zijn kort en stabiel en ondersteunen de dystrofineproductie niet. Door het overslaan van exonen in [onzichtbare] transcripten te bevorderen, zouden behandelingen moeten beginnen met het produceren van zeer lage niveaus van dystrofine. Dystrofine-eiwit heeft een uitzonderlijk lange halfwaardetijd, zelfs lage niveaus zullen een gezondere cellulaire omgeving gaan creëren. Deze gezondere omgeving verbetert op zijn beurt het vermogen van de cellen om transcriptionele initiatie te ondersteunen en verhoogt het aantal full-life transcripten dat beschikbaar is voor de huid. Als het aantal transcripties stijgt,
Om dit proces te laten werken, is aanhoudende blootstelling in het juiste compartiment van de cellen cruciaal voor het creëren van een feedbacklus en het opnieuw opbouwen van het [onzichtbare] systeem. De gegevens toonden hoge concentraties van N531 in de spieren en vooral in de kern, evenals bij de halfwaardetijd van 25 dagen, wat dit betreft zeer bemoedigend. Na verloop van tijd en met consistente blootstelling aan hoge niveaus van exon-skipping geproduceerd door N531, verwachten we dat deze feedbacklus cumulatieve toenames in de expressie van dystrofine-eiwit ondersteunt. Dystrofine heeft tijd nodig om zich op te hopen en dit is door anderen gezien. Met dit niveau van exon-skipping verwachten we echter meer dystrofine te zien bij een langere behandeling.